信號通路：細胞間的信息傳遞者
在生物學微觀世界中，細胞并非孤立存在，它們需要持續進行信息交流，以此協調各種生理過程，維持生命體的穩態并適應外界變化。而信號通路就是細胞間信息傳遞的關鍵途徑。
一、信號通路的起源與研究重點
信號通路這一概念于 1972 年萌芽，最初被稱為信號轉換。1980 年，M. Rodbell 提出了“信號轉導”這一術語。信號通路研究作為生物醫學領域的重要分支，聚焦于細胞內信號轉導與生物學過程的緊密關系，其核心內容包括信號通路的組成、激活和調控機制，以及與其他重要通路的相互作用。通過追蹤熱門通路、建立分子與疾病的關聯以及基于信號通路的藥物研發，能夠推動生物醫學發展，為疾病治療提供新策略與方法。
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圖片來源：wikipedia
二、信號通路的基本概念
信號通路（Signal Pathway）是指細胞外的信號分子與細胞表面的受體結合后，通過一系列的酶促反應分子反應將信號傳遞到細胞內，最終引發細胞生理反應的過程。
三、信號通路分類：
1，通過細胞表面受體傳遞信號
當信號分子是多肽時，它們通常只能與細胞膜上的蛋白質等受體（大多為跨膜蛋白）結合。結合后受體發生構象變化，將信號從膜外domain 傳遞至膜內domain，然后與下一級別受體作用，通過磷酸化等修飾激活下一級別通路。
2,，通過細胞內受體傳遞信號
當信號分子是膽固醇等脂質時，它們可以輕易穿過細胞膜，在細胞質內與目的受體相結合。
四、信號通路的作用機制
信號通路的作用機制非常復雜，涉及到許多分子的相互作用。一般來說，信號通路的作用機制可以分為以下幾個步驟：
1.信號分子與受體結合：細胞外的信號分子與細胞表面的受體結合，形成復合物。
2.受體激活：信號分子與受體結合后，受體發生構象變化，被激活。
3.信號傳遞：受體激活后，通過一系列的分子反應將信號傳遞到細胞內。
4.細胞反應：信號傳遞到細胞內后，引起細胞的生理反應，如基因表達、蛋白質合成、細胞分化等。
五、常見的信號通路
1. MAPK （mitogen-activated protein kinase ）信號通路
MAPK 信號通路是一種非常重要的信號通路，能響應多種細胞外刺激，細胞表面傳導到細胞核內部的重要傳遞者。參與細胞的生長、分化、應激反應、炎癥反應、凋亡等多種生理/病理過程。
由MAPKKK、MAPKK、MAPK三級激酶組成，依次激活。MAPK的活性被認為是由活化環的氨基酸序列中的雙磷酸化位點所調控。MAPK活化環中的TXY序列是特定的MKK催化進行雙磷酸化反應的位點。
2.PI3K/Akt 信號通路
PI3K/Akt 信號通路是一種與細胞存活、增殖、代謝等密切相關的信號通路。PI3K-AKT途徑是一種細胞內信號轉導途徑，響應細胞外信號，促進代謝、增殖、細胞存活、生長和血管生成。這一過程是通過一系列下游底物的絲氨酸或蘇氨酸磷酸化介導的，涉及的關鍵基因是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和AKT/蛋白激酶b，所以這一通路直接用這兩個基因命名。
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3.NF-κB 信號通路
NF-κB 信號通路是一種與炎癥、免疫反應等密切相關的信號通路。NF-κB 激活通過兩個主要信號通路發生：經典和非經典 NF-κB 信號通路，兩種通路具有不同的激活機制。
經典 NF-κB 通路
在暴露于促炎信號后數分鐘內被激活。它由含有 NEMO (也稱為 IKKγ，NF-κB 信號必需調節劑) 的 IKK 復合物的激活介導，后者又指定經典的 IκB 進行降解，隨后釋放 NF-κB 二聚體用于核易位。(注：IKK 復合物包括三個重要的成員，NEMO，IKKα，IKKβ)。
非經典 NF-κB 通路
由特定的受體激活，如 TNF 受體超家族成員，由獨立于 NEMO 的 NIK (NF-κB 誘導激酶) 介導。另外，通過突變或 NEMO 缺失來抑制經典 NF-κB 激活會增加 NIK 積累，并產生異常的非經典 NF-κB 信號。
經典和非經典 NF-κB 信號通路
左：經典途徑由許多信號觸發，涉及 TAK1 激活 IKK 復合物、IKK 介導 IκBα 磷酸化和隨后的降解，導致 NF-κB 異二聚體 RelA/p50 的瞬時核易位；
右：非經典 NF-κB 通路，依賴于 NIK 和 IKKα，并介導 RelB/p52 復合物的持續激活。
參考文獻
1）Hayden MS, Ghosh S. Shared principles in NF-kappaB signaling. Cell. 2008;132(3):344-362.
4.Wnt 信號通路
Wnt 信號通路是一種與細胞分化、 胚胎發育、癌癥及成年動物的正常生理過程?等密切相關的信號通路。
它分為三種：Wnt/β-catenin信號通路、Wnt/PCP信號通路、Wnt/Ca2+信號通路。其中，Wnt/β-catenin信號通路是最主要的通路。
1， Wnt/β-catenin信號通路：由β-Catenin介導，涉及Wnt配體、Frizzled受體、Dishevelled蛋白、GSK3β等。Wnt信號激活后，抑制β-Catenin的降解，使其進入細胞核，啟動下游靶基因的轉錄。
2， Wnt/PCP信號通路和Wnt/Ca2+信號通路：分別涉及細胞極性和鈣信號傳導，具體機制尚不完全清楚。
Wnt信號通路在動物間存在遺傳學上的高度保守性，不同的動物物種間極為相似。此外，Wnt信號通路還與其他多種信號通路相互作用，共同調節細胞的生長、分化和遷移等過程? 。
Wnt/β-catenin 途徑調控著干細胞的多能分化、器官的發育和再生，在功能上與Hippo、Notch和TGF-β等類似，當然也與這些發育調控相關的信號通路有著不同程度的交聯。
參考文獻
1. Clevers H, et al. Wnt/β-catenin signaling and disease. Cell. 2012;Jun 8;149(6):1192-205.
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3. MacDonald BT, et al. Wnt/beta-cateninsignaling: components, mechanisms, and diseases. Dev Cell. 2009Jul;17(1):9-26.
4. T Zhan, etal. Wnt signaling in cancer. Oncogene. 2017 Mar;36(11):1461-1473.
5 RTK相關信號通路?
RTK（受體酪氨酸激酶）是最大的一類酶聯受體，既是受體又是酶，由細胞外結構域、跨膜區和細胞內結構域組成。
?激活過程?：未與信號分子結合時，RTK以單體形式存在且無活性；與信號分子結合后，形成二聚體并激活蛋白激酶活性，使酪氨酸殘基磷酸化。
?信號傳導方式?：
通過磷酸化胞內酶，發揮特定生物學功能。
通過接頭蛋白與RTK結合，將RTK活化與下游信號轉導通路聯系起來。
?功能?：RTK是許多多肽生長因子、細胞因子和激素的高親和性細胞表面受體，參與多種細胞過程的調控。
?實例?：包括EGFR家族、InsR家族、PDGFR家族、VEGFR家族等。
RTK相關信號通路在細胞信號轉導中起著重要作用，是疾病研究和藥物開發的重要靶點?1
6 TGF-β（Transforming Growth Factor-beta）信號通路
TGF - β信號通路是一種重要的細胞信號傳導通路，它調控著多種生物學過程，包括細胞增殖、分化、細胞間相互作用、免疫調節、細胞外基質合成和炎癥反應等。TGF-β信號通路在發育、組織修復和許多疾病的發生發展中起著關鍵的調節作用。
? TGF-β信號通路是由多功能細胞因子、相應受體及細胞內信號轉導分子組成的復雜通路。
?信號傳導?：
配體：前體加工成成熟二聚體配體。
受體：包括I型和II型受體，形成異四聚體復合物啟動信號級聯反應。
經典途徑：依賴Smad，通過磷酸化激活Smad蛋白，調節基因轉錄。
非經典途徑：不依賴Smad，通過其他因子傳遞信號。
?功能?：影響細胞增殖、分化、黏附、轉移和凋亡，調節基因轉錄，控制細胞周期。
?與疾病關系?：與腫瘤、免疫系統疾病等密切相關，信號轉導異常可能導致多種疾病。
TGF-B超家族信號通路是一個復雜的網絡，涉及多種配體、受體和信號轉導分子，對細胞生長、分化和疾病發生發展具有重要影響? 。
參考文獻
1. Akhurst RJ, Hata A. Targeting the TGFβ signalling pathway in disease. Nat Rev Drug Discov. 2012;11(10):790-811.
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4. Hata A, Chen YG. TGF-β Signaling from Receptors to Smads. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2016;8(9):a022061. Published 2016 Sep 1.
5. Miyazawa K, Miyazono K. Regulation of TGF-β Family Signaling by Inhibitory Smads. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2017;9(3):a022095. Published 2017 Mar 1.
6. Schmierer B, Hill CS. TGFbeta-SMAD signal transduction: molecular specificity and functional flexibility. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007;8(12):970-982.
五、信號通路的研究意義
信號通路的研究對于深入了解細胞的生理過程、疾病的發生機制以及藥物的研發等都具有重要的意義。通過研究信號通路，我們可以發現新的藥物靶點，開發出更加有效的治療藥物。
六、總結
信號通路是細胞間信息傳遞的重要途徑，參與細胞生長、分化、凋亡等多種生理過程，在細胞生理和病理過程中至關重要。希望本文的科普知識能讓您對信號通路有更深入的了解。
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